Le raccomandazioni ESPGHAN-NASPGHAN 2014 sulla gestione della stipsi funzionale (SF) in età pediatrica (1) riportano che le evidenze scientifiche riguardo la sua relazione causale con la allergia alle proteine del latte vaccino (APLV) sono conflittuali e suggeriscono che, secondo il parere degli esperti, una dieta di eliminazione riguardo il latte vaccino possa essere proposta dallo specialista gastroenterologo solamente a seguito del fallimento delle opzioni terapeutiche di prima scelta.
Anche le raccomandazioni statunitensi sulla gestione della allergia alimentare del 2014 (2) giudicano le evidenze scientifiche disponibili al momento insufficienti per stabilire con chiarezza che una parte dei bambini con SF possa dovere il suo problema ad una APLV. Gli statunitensi raccomandano la produzioni di nuovi studi più convincenti. Tuttavia, una revisione sistematica dello stesso anno (3) ha selezionato 10 studi validi, di cui due randomizzati e otto serie di casi “prima-dopo”. Gli autori della revisione sistematica giudicano che il corpo delle evidenze disponibili, che riportano una relazione causale tra SF e APLV nel 34%-78% dei casi, giustifica la considerazione di una dieta di eliminazione diagnostica già come prima scelta, da discutere con la famiglia insieme ad altre. A fronte di questa discrepanza di pareri, sembra opportuno effettuare uno studio in grado di contribuire a meglio definire se a fronte di un bambino con SF debba, in prima battuta, essere considerata e discussa o meno una dieta di eliminazione riguardo alle proteine del latte vaccino.
Pazienti e Metodi
Verranno considerati eleggibili pazienti fino a 16 anni di età che rispondano, al momento della valutazione, ai criteri di definizione di SF stabiliti dal comitato Roma III (4) (vedi Appendice A) (quindi, previa esclusione di stipsi causata da malattie organiche o da trattamenti farmacologici o comunque da cause individuabili). I pazienti di età compatibile con storia di SF e che assumono con beneficio lassativi saranno invitati a sospendere il trattamento e saranno rivalutati dopo 4 settimane dalla sospensione.
Saranno esclusi i pazienti: a) che già praticano una dieta priva di proteine del latte vaccino per qualsiasi motivo; b) che sono allergici al riso o alla soia (perché una bevanda a base di riso o soia verrà adottata come sostituto del latte vaccino); c) che non sono disponibili ad assumere clisteri evacuativi in caso di necessità; d) che necessitano di terapia con immunosoppressori; e) con cui sia impossibile comunicare con chiarezza in lingua italiana; f) i cui genitori non sono disponibili a firmare il consenso informato di partecipazione allo studio.
I bambini arruolati verranno sottoposti al tempo 0 a: o Questionario anamnestico riguardante: a) numero di evacuazioni settimanali nelle ultime 4 settimane; b) aspetto delle feci nelle ultime 4 settimane secondo la British Stool Chart (5) (vedi Appendice B per la figura); c) presenza in atto di ragadi anali ed eritema perianale; d) presenza pregressa di ragadi anali ed eritema perianale; e) malattie atopiche personali in atto (asma, rinocongiuntivite, allergie alimentari non nei confronti del latte vaccino, dermatite atopica); f) malattie atopiche personali pregresse (asma, rinocongiuntivite, allergie alimentari non nei confronti del latte vaccino, dermatite atopica); g) malattie atopiche in atto o pregresse nei parenti di 1° grado (asma, rinocongiuntivite, allergie alimentari, dermatite atopica) o Esame obiettivo con particolare attenzione all’ addome (presenza di ingombro fecale) e alla regione perineale (eritema, ragadi, emorroidi) o Prick test con latte vaccino pastorizzato, estratti di caseina, betalattoglobulina e lattoalbumina (Lofarma, Milano, Italia), controllo negativo, istamina. La esecuzione dei prick test sarà effettuata secondo metodologia standardizzata (6) o Atopy patch test nei confronti di latte vaccino. La esecuzione degli atopy patch test sarà effettuata secondo metodologia standardizzata (7). In particolare, il patch verrà rimosso dal genitore a 48 ore dalla applicazione e verrà effettuata una fotografia del risultato da parte del genitore, la fotografia verrà spedita dal genitore al centro referente che la valuterà. La lettura a 72 ore verrà effettuata dal vivo dal medico del centro referente.
Randomizzazione
I pazienti arruolati verranno quindi randomizzati senza cecità a: o Gruppo A (numeri pari della sequenza): dieta priva di proteine del latte vaccino o Gruppo B (numeri dispari della sequenza): dieta libera e comprendente almeno 10 grammi di proteine di latte vaccino al giorno
I pazienti randomizzati al gruppo A inizieranno quindi una dieta rigorosamente priva di proteine del latte vaccino (sotto qualsivoglia forma) per 4 settimane. In queste 4 settimane come sostituto del latte vaccino verrà utilizzato:
per i bambini di età pari o inferiore a 12 mesi un latte parzialmente idrolizzato a base di riso (Blemil Riso) eventualmente addizionato di un cucchiaino di fruttosio e di un cucchiaino di biscotto granulato Bi-Aglut per migliorarne la palatabilità
per i bambini di età superiore a 12 mesi una bevanda a base di riso (Rys della Valsoia) I genitori annoteranno ogni giorno su di un diario il numero delle evacuazioni e l’ aspetto delle stesse secondo la Bristol Stool Chart. Inoltre, annoteranno anche eventuali altri sintomi o segni previsti dai criteri di Roma III (4) (defecazione dolorosa, postura ritentiva, incontinenza fecale). Al termine delle 4 settimane, verrà effettuato un bilancio in sede ambulatoriale e verranno ripetuti i prick test con latte vaccino pastorizzato, estratti di caseina, betalattoglobulina e lattoalbumina (Lofarma, Milano, Italia), controllo negativo, istamina. I pazienti che avranno conseguito la perdita dei requisiti per essere definiti come affetti da SF secondo i criteri di Roma III (4) dopo questo primo periodo di 4 settimane verranno definiti “probabili risponditori”. I pazienti che avranno conservato i suddetti requisiti verranno definiti “non risponditori”, riprenderanno una dieta libera e verranno avviati verso altre possibili opzioni gestionali della loro SF; la reintroduzione delle proteine del latte vaccino avverrà in ambito ospedaliero e tramite test di provocazione orale in caso di positività dei test cutanei per latte vaccino. I probabili risponditori riprenderanno per 4 settimane una dieta libera comprendente almeno 10 grammi al giorno di proteine del latte vaccino; la reintroduzione delle proteine del latte vaccino avverrà in ambito ospedaliero e tramite test di provocazione orale in caso di positività dei test cutanei per latte vaccino. Durante questo secondo periodo di 4 settimane, i genitori annoteranno ogni giorno su di un diario il numero delle evacuazioni e l’ aspetto delle stesse secondo la Bristol Stool Chart. Inoltre, annoteranno anche eventuali altri sintomi o segni previsti dai criteri di Roma III (4) (defecazione dolorosa, postura ritentiva, incontinenza fecale). I pazienti che avranno riacquistato al termine di questo secondo periodo di 4 settimane i requisiti per essere definiti come affetti da SF secondo i criteri di Roma III (4) verranno definiti “veri risponditori”. I pazienti che avranno mantenuto al termine di questo secondo periodo di 4 settimane la perdita dei requisiti per essere definito come affetto da SF secondo i criteri di Roma III (4) verranno definiti “falsi risponditori”.
Follow up
Ai veri risponditori verrà suggerita una dieta di eliminazione riguardo le proteine del latte vaccino per un anno.
In questo anno come sostituto del latte vaccino verrà utilizzato:
per i bambini di età pari o inferiore a 12 mesi un latte parzialmente idrolizzato a base di riso (Blemil Riso) eventualmente addizionato di un cucchiaino di fruttosio e di un cucchiano di biscotto granulato Bi-Aglut per migliorarne la palatabilità
per i bambini di età superiore a 12 mesi un latte di soia (Valsoia). Durante questo anno, i genitori annoteranno il numero delle evacuazioni e l’ aspetto delle stesse secondo la Bristol Stool Chart ogni giorno dell’ ultima settimana di ogni mese. Inoltre, annoteranno anche eventuali altri sintomi o segni previsti dai criteri di Roma III (4) (defecazione dolorosa, postura ritentiva, incontinenza fecale). Dopo i primi sei mesi verrà effettuato un bilancio in sede ambulatoriale e verranno ripetuti i prick test con latte vaccino pastorizzato, estratti di caseina, betalattoglobulina e lattoalbumina (Lofarma, Milano, Italia), controllo negativo, istamina. I pazienti che avranno riacquistato i requisiti per essere definiti come affetti da SF secondo i criteri di Roma III (4) dopo il primo periodo di follow up di 6 mesi verranno definiti “veri risponditori transitori”, riprenderanno una dieta libera e verranno avviati verso altre possibili opzioni gestionali della loro SF; la reintroduzione delle proteine del latte vaccino avverrà in ambito ospedaliero e tramite test di provocazione orale in caso di positività dei test cutanei per latte vaccino.
I pazienti che avranno mantenuto la perdita dei requisiti per essere definiti come affetti da SF secondo i criteri di Roma III (4) dopo questo periodo di 6 mesi verranno definiti “veri risponditori permanenti” e continueranno la dieta priva di proteine del latte vaccino per altri 6 mesi. Al termine del secondo periodo di 6 mesi di dieta, verrà effettuato un bilancio in sede ambulatoriale e verranno ripetuti i prick test con latte vaccino pastorizzato, estratti di caseina, betalattoglobulina e lattoalbumina (Lofarma, Milano, Italia), controllo negativo, istamina.I pazienti che avranno mantenuto la perdita dei requisiti per essere definiti come affetti da SF secondo i criteri di Roma III (4) dopo questo periodo di 6 mesi verranno definiti “veri risponditori permanenti a lungo termine”. I pazienti che avranno riacquistato i suddetti requisiti verranno definiti “veri risponditori permanenti a breve termine”, riprenderanno una dieta libera e verranno avviati verso altre possibili opzioni gestionali della loro SF; la reintroduzione delle proteine del latte vaccino avverrà in ambito ospedaliero e tramite test di provocazione orale in caso di positività dei test cutanei per latte vaccino. Ai “veri risponditori permanenti a lungo termine” le proteine del latte vaccino verranno reinserite (almeno 10 grammi al giorno) per 4 settimane; la reintroduzione delle proteine del latte vaccino navverrà in ambito ospedaliero e tramite test di provocazione orale in caso di positività dei test cutanei per latte vaccino. Durante questo periodo di 4 settimane, i genitori annoteranno ogni giorno su di un diario il numero delle evacuazioni e l’ aspetto delle stesse secondo la Bristol Stool Chart. Inoltre, annoteranno anche eventuali altri sintomi o segni previsti dai criteri di Roma III (4) (defecazione dolorosa, postura ritentiva, incontinenza fecale). Al termine di questo periodo di 4 settimane, verrà effettuato un bilancio in sede ambulatoriale. I pazienti che avranno mantenuto la perdita dei requisiti per essere definiti come affetti da SF secondo i criteri di Roma III (4) dopo questo periodo di 4 settimane verranno definiti “acquisitori della tolleranza” e verranno avviati definitivamente ad una dieta libera. I pazienti che avranno invece riacquistato i requisiti per essere definiti come affetti da SF secondo i criteri di Roma III (4) dopo questo periodo di 4 settimane verranno definiti “ancora allergici” e riprenderanno la dieta priva di proteine del latte vaccino con la previsione di una rivalutazione a distanza di 6 mesi (al di fuori del protocollo di ricerca). I pazienti randomizzati al gruppo B praticheranno una dieta libera e comprendente almeno 10 grammi di proteine del latte vaccino al giorno per 4 settimane. I genitori annoteranno ogni giorno su di un diario il numero delle evacuazioni e l’ aspetto delle stesse secondo la Bristol Stool Chart. Inoltre, annoteranno anche eventuali altri sintomi o segni previsti dai criteri di Roma III (4) (postura ritentiva, incontinenza fecale). Al termine delle 4 settimane, verrà effettuato un bilancio in sede ambulatoriale. I pazienti del gruppo B che avranno mantenuto i requisiti per essere definiti come affetti da SF secondo i criteri di Roma III (4) dopo questo primo periodo di 4 settimane saranno definiti “ancora affetti da stipsi funzionale” verranno avviati verso possibili opzioni gestionali della loro SF (tra cui la dieta priva di proteine del latte vaccino, al di fuori del protocollo di ricerca). I pazienti che avranno conseguito la perdita dei requisiti per essere definiti come affetti da SF secondo i criteri di Roma III (4) dopo questo primo periodo di 4 settimane verranno definiti “probabilmente guariti spontaneamente” e verranno rivalutati dopo altre 4 settimane. I genitori annoteranno ogni giorno su di un diario il numero delle evacuazioni e l’ aspetto delle stesse secondo la Bristol Stool Chart. Inoltre, annoteranno anche eventuali altri sintomi o segni previsti dai criteri di Roma III (4) (defecazione dolorosa, postura ritentiva, incontinenza fecale). Al termine delle 4 settimane, verrà effettuato un bilancio in sede ambulatoriale. I pazienti che avranno mantenuto la perdita dei requisiti per essere definiti come affetti da SF secondo i criteri di Roma III (4) dopo questo secondo periodo di 4 settimane verranno definiti “davvero guariti spontaneamente”.
I pazienti del gruppo B che avranno riacquisito i requisiti per essere definiti come affetti da SF secondo i criteri di Roma III (4) dopo questo secondo periodo di 4 settimane saranno definiti “falsi guariti spontaneamente” e verranno avviati verso possibili opzioni gestionali della loro SF (tra cui la dieta priva di proteine del latte vaccino, al di fuori del protocollo di ricerca). Durante il periodo di studio e a tutti i pazienti partecipanti sarà chiesto di non modificare le abitudini alimentari e lo stile di vita e sarà proibita l’ assunzione di lassativi ed emollienti fecali di qualsivoglia genere. Dopo un periodo di 3 giorni di alvo chiuso a feci, si procederà alla somministrazione di un clistere evacuativo (Clismalax da 133 ml).
Esiti perseguiti dello studio
o Esito primario: confronto tra le percentuali dei veri risponditori nel gruppo A verso quella dei guariti spontaneamente nel gruppo B al termine delle prime 8 settimane di studio. o Esiti secondari: a) definizione della percentuale dei veri risponditori permanenti sul totale dei veri risponditori al termine del primo semestre di follow up; b) definizione della percentuale di acquisitori della tolleranza sul totale dei veri risponditori permanenti al termine del secondo semestre di follow up.
Raccolta dei dati
Tutti i dati relativi allo studio saranno raccolti tramite un database costruito ad hoc servendosi del software Access (Microsoft).
Analisi statistiche
Al termine delle 8 settimane dello studio (escluso il periodo di follow up) verranno confrontate le percentuali dei veri risponditori nel gruppo A verso quelle dei guariti spontaneamente nel gruppo B (esito primario). Tenuto conto della pervasività delle proteine del latte vaccino nei regimi alimentari dei bambini italiani, stabiliamo che la Minima Differenza Clinicamente Rilevante per giustificare l’ eliminazione terapeutica delle proteine del latte vaccino dalla dieta di un bambino affetto da SF debba essere del 20%. Numerosità campionaria. Abbiamo ipotizzato che dopo le otto settimane di studio i guariti spontaneamente fossero il 5% e i veri risponditori il 25%, una stima prudente rispetto a quanto reperibile in letteratura (3). In tal modo il numero dei soggetti da arruolare e mantenere fino alla fine deve essere di 92 per gruppo, 184 pazienti in tutto. Ciò’ per alfa = 0.05 e beta = 0.20. Considerando una perdita al follow up del 10% circa, il numero di pazienti da arruolare sarà di 100 per ciascuno dei due gruppi.
Randomizzazione. Verrà adottata la metodica di randomizzazione per blocchi tramite un sistema di randomizzazione on line (http://www.randomizer.org/form.htm) a blocchi di 17 pazienti per ciascuno dei 12 centri partecipanti.
Test statistici. Le caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti saranno riportate come media e deviazione standard per le variabili continue e come frequenze e percentuali per quelle categoriche. Le differenze percentuali tra le varie popolazioni riguardo alla positività dei prick test saranno calcolate con il metodo del chi quadrato a due code. Verrà adoperato il programma Statistica per discipline biomediche di Stanton Glanz ver. 4.02i.
Approvazione da parte del Comitato Etico
Essa verrà richiesta da parte di ogni centro partecipante al Comitato Etico di Riferimento. Centro Coordinatore è l’ UOS di Allergologia Pediatrica del Pol. A. Gemelli – Università Cattolica del sacro Cuore, Roma (referente: Prof. Stefano Miceli Sopo).
Elenco Centri Aderenti
1. Carmen Verga
2. Lucia Liotti
3. Annamaria Bianchi
4. Iride Dello Iacono
5. Giovanni Cosimo Indirli
6. Fabio Cardinale
7. Stefano Miceli Sopo
8. Guglielmo Scala
9. Salvatore Tripodi
10. Carlo Caffarelli
11. Barbara Cuomo
12. Tiziana Maiello
Bibliografia
1. Tabbers MM, DiLorenzo C, Berger MY, Faure C, Langendam MW, Nurko S, Staiano A, Vandenplas Y, Benninga MA; European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition; North American Society for Pediatric Gastroenterology.Evaluation and treatment of functional constipation in infants and children: evidence-based recommendations from ESPGHAN and NASPGHAN. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014;58:258-74.
2. Sampson HA, Aceves S, Bock SA, James J, Jones S, Lang D, Nadeau K, Nowak-Wegrzyn A, Oppenheimer J, Perry TT, Randolph C, Sicherer SH, Simon RA, Vickery BP, Wood R; Joint Task Force on Practice Parameters, Bernstein D, Blessing-Moore J, Khan D, Lang D, Nicklas R, Oppenheimer J, Portnoy J, Randolph C, Schuller D, Spector S, Tilles SA, Wallace D; Practice Parameter Workgroup, Sampson HA, Aceves S, Bock SA, James J, Jones S, Lang D, Nadeau K, Nowak-Wegrzyn A, Oppenheimer J, Perry TT, Randolph C, Sicherer SH, Simon RA, Vickery BP, Wood R. Food allergy: a practice parameter update-2014. J Allergy Clin Immunol. 2014;134:1016-25.e43.
3. Miceli Sopo S, Arena R, Greco M, Bergamini M, Monaco S.Constipation and cow’s milk allergy: a review of the literature. Int Arch Allergy Immunol. 2014;164:40-5.
4. Rasquin A, Di Lorenzo C, Forbes D, Guiraldes E, Hyams JS, Staiano A, Walker LS. Childhood functional gastrointestinal disorders: child/adolescent. Gastroenterology. 2006;130:1527- 37. 5. Amarenco G. Bristol Stool Chart: Prospective and monocentric study of “stools introspection” in healthy subjects. Prog Urol. 2014;24:708-13.
6. Heinzerling L, Mari A, Bergmann KC, Bresciani M, Burbach G, Darsow U, Durham S, Fokkens W, Gjomarkaj M, Haahtela T, Bom AT, Wöhrl S, Maibach H, Lockey R. The skin prick test – European standards. Clin Transl Allergy. 2013; 3: 3.
7. Turjanmaa K, Darsow U, Niggemann B, Rancé F, Vanto T, Werfel T. EAACI/GA2LEN position paper: present status of the atopy patch test. Allergy. 2006;61:1377-84.
Appendice A
Appendice B
